2026/09/16
消除HPV相关疾病，不仅需要依靠预防性疫苗阻断新发感染，更需要建立能够清除HPV持续性感染和促进癌前病变转归的有效治疗策略。为推动治疗性产品研发，世界卫生组织（WHO）近期发布了治疗性HPV疫苗《优选产品特性》（Preferred Product Characteristics，PPCs），明确提出两类应用场景的核心目标：在基于人群（population-based）的应用场景中，治疗性产品应具备清除持续性HPV感染的能力；在基于筛查（screen-and-treat）的应用场景中，应能够促进HPV相关癌前病变的消退或转归。这一指导文件为全球治疗性HPV疫苗及相关治疗产品的研发提供了重要方向。
在探索有效治疗手段的过程中，寻找能够精准干预HPV持续感染的关键分子靶点始终是国际研究的重点。大量基础研究和临床研究证实，高危型HPV持续性感染引发的的癌变作用主要依赖于病毒致癌蛋白基因E6/E7的持续过量表达。E6和E7不仅驱动宿主细胞恶性转化，也是维持HPV持续感染和相关病变发生发展的关键因子，因此被公认为治疗性HPV疫苗和抗HPV药物研发最重要的治疗靶点之一。围绕E6/E7开展的基础研究，为治疗性疫苗、核酸药物、小分子药物及其他靶向治疗策略的发展奠定了坚实的科学基础。
E6/E7——国际公认的HPV治疗核心靶点
2017年，第31届国际乳头瘤病毒学术大会（IPVC）在南非开普敦举行。大会围绕高危型HPV持续感染及宫颈癌发生机制进行了深入研讨。基于大量基础研究和临床研究证据，国际专家普遍认为，高危型HPV E6/E7 致癌基因及其表达产物是驱动HPV持续感染相关病变发生发展的关键分子，也是治疗性HPV疫苗和抗HPV药物研发最重要的治疗靶点之一。
这一共识具有明确的分子生物学基础。高危型HPV E6 蛋白可促进宿主抑癌蛋白 p53 的降解，削弱细胞DNA损伤修复和凋亡能力；E7 蛋白则通过失活 Rb 等细胞周期调控蛋白，持续驱动感染细胞异常增殖和恶性转化。因此，持续抑制E6/E7的表达被认为是阻断HPV持续感染、促进癌前病变逆转和预防宫颈癌发生的重要策略。
与此相对应，HPV预防性疫苗主要靶向病毒衣壳蛋白 L1，通过诱导中和抗体阻止病毒感染正常细胞；而HPV治疗性疫苗及抗HPV药物则以感染细胞内持续表达的 E6/E7 为主要干预靶点，通过抑制E6/E7基因或蛋白的功能，阻断病毒致癌过程，促进感染清除及病变消退。
2025年，第37届国际乳头瘤病毒学大会（IPVC）进一步巩固并深化了E6/E7作为HPV治疗核心靶点的国际学术共识。当前，基于E6/E7靶点的研究已成为全球HPV治疗领域的主流技术路线，广泛应用于治疗性HPV疫苗、细胞免疫治疗、RNA干预及靶向药物的研发，并持续引领HPV治疗技术的发展方向。
HPV治疗性疫苗研发的主要技术路线
本届大会系统展示了HPV治疗性疫苗多种技术路线的最新研究进展，其中绝大多数以高危HPV E6/E7致癌蛋白作为主要靶抗原。
（1）DNA疫苗
通过质粒DNA将编码HPV抗原（主要为E6/E7）的基因导入宿主细胞，在细胞内表达抗原，诱导以CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTL）为主的特异性免疫应答。代表性产品为INOVIO公司开发的VGX-3100，由分别编码HPV16和HPV18经优化的E6/E7基因的两种DNA质粒组成，是目前研究最为深入的治疗性DNA疫苗之一。
（2）mRNA疫苗
通过递送编码E6/E7抗原的mRNA，使宿主细胞瞬时表达抗原，无需进入细胞核，具有表达效率高、无基因组整合风险、生产周期短等优势，有望成为下一代治疗性HPV疫苗的重要发展方向。
（3）病毒载体疫苗
利用腺病毒、痘病毒等病毒载体递送E6/E7抗原，在宿主体内诱导较强的细胞免疫反应，是治疗性疫苗的重要技术路线之一。
（4）细菌载体疫苗
利用减毒细菌或益生菌等载体表达E6/E7抗原，通过黏膜免疫和系统免疫共同激活抗HPV特异性免疫反应，近年来受到广泛关注。
（5）重组蛋白疫苗
直接以E6/E7重组蛋白作为免疫原，并联合高效免疫佐剂，以增强抗原递呈效率，激活细胞免疫和体液免疫应答。
大会指出，尽管HPV治疗性疫苗与预防性疫苗几乎同期开始研发，但由于持续性HPV感染涉及病毒免疫逃逸、宿主免疫耐受以及感染细胞清除等复杂生物学机制，治疗性疫苗的研发难度远高于预防性疫苗。经过40余年的持续探索，多数候选产品虽已证实具有一定免疫原性和临床活性，但迄今尚无治疗性HPV疫苗获得临床应用。
HPV抗病毒药物研发的独特挑战
为什么全球至今尚无抗HPV药物上市？这是本届大会上备受关注的话题。大会专家从HPV独特的生物学特性出发，系统分析了研发困境的根源：
首先，HPV基因组中不存在经典的药物开发靶点酶。HPV基因组中缺乏可作为抗病毒药物靶点的关键酶类，传统小分子抗病毒药难以找到对应靶点。E1虽具有ATPase/解旋酶活性，但至今仍未成功开发出可用作药物的抑制剂。
第二，含有HPV复制型基因组的人角质形成细胞极不稳定。携带HPV复制型基因组的人角质形成细胞在体外极难稳定培养；而模拟上皮分化的“类器官/Raft”三维培养体系成本高、操作难度大，不适合大规模筛药。
第三，HPV具有严格的宿主特异性，不感染其他动物。研究新感染的唯一方式是使用动物乳头瘤病毒，但动物模型与人体存在显著生物学差异。
第四，现有的体内肿瘤模型存在局限性。HPV E6/E7转基因小鼠虽可在数月内发生宫颈、口腔及肛生殖道癌，但该模型为“基因工程模型”，并不反映自然HPV感染过程。
新型药物研究方向
在传统抗病毒研发路径受限的情况下，研究重点正逐步转向宿主依赖机制和细胞信号通路。
核苷类似物
ABI-2280等核苷类似物通过抑制宿主细胞DNA聚合酶发挥作用。由于HPV本身不编码该酶，此类药物并非直接靶向病毒，主要作用于感染细胞，通常适用于局部治疗。
MEK抑制剂
此外研究表明，Ras/MAPK–MEK/ERK通路可促进HPV16、18和31型E6、E7及E1^E4等基因表达。MEK抑制剂在体外及三维角质形成细胞模型中可下调E6/E7表达，并可能增强肿瘤细胞的免疫识别，与PD-1抑制剂等免疫治疗联合具有潜在价值。因此，靶向HPV依赖的宿主信号通路，可能成为HPV相关癌前病变和肿瘤治疗的新方向，但目前仍处于早期研究阶段。
结语
本届大会认为，尽管HPV治疗领域仍面临诸多挑战，但以E6/E7为核心靶点已成为全球治疗研发的重要共识。围绕该靶点，DNA疫苗、mRNA疫苗、病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗等多条研发技术路线在积极探索，靶向新型药物策略也不断取得进展。随着基础研究不断深化和新技术平台的成熟，HPV治疗性疫苗和靶向治疗药物的发展前景值得期待。
